NEUROGENÉTICA
Unidad de Genética
del Hospital La Fe
CONSEJO GENETICO
Proceso por el cual los enfermos
o familiares con riesgo de padecer una enfermedad hereditaria o una malformación
congénita son informados de la probabilidad de su aparición, repetición o transmisión,
así como de las consecuencias de la misma, y de los medios que permiten prevenir
o tratar dicha enfermedad.
Los consultantes posteriormente
decidirán sin interferencia o indicación del especialista.
TIPOS DE SOLICITANTE DE CONSEJO
GENETICO
- GRUPO RETROSPECTIVO. Cuando
la enfermedad o malformación aparece en un hijo y desean saber la probabilidad
en el resto de la descendencia.
- GRUPO PROSPECTIVO. Paciente
sano con antecedentes familiares que desea saber la probabilidad para ella
misma y su descendencia.
PASOS PARA EL CONSEJO GENETICO
- Arbol genealógico
- Diagnóstico cierto de la enfermedad
- Cálculo del riesgo de recurrencia
- Información y consejo:
- sobre la enfermedad, su
pronóstico y su Tto
- de los cálculos del riesgo
de recurrencia
- exponer las soluciones de
que se disponen:
- no tener más hijos
- adopción
- tener hijos sanos
- diagnóstico prenatal
- diagnóstico preimplantación
- fertilización artificial
condonación
En el caso de que nos planteemos
un diagnóstico genético (enfermos, portadores, prenatal, etc..) deberemos remitir
una petición a la UNIDAD DE GENETICA del HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE
de Valencia, es conveniente especificar lo que se desea (consejo, diagnóstico)
y a ser posible un árbol genealógico. Allí se citará a los pacientes para hacerse
la extracción de sangre en caso necesario, o para darles la información que
soliciten. Los resultados de la genética molecular, habitualmente son remitidos
al clínico quién finalmente dará la información al paciente.
IMPLICACION DEL CLINICO
EN EL CONSEJO GENETICO
- DIAGNOSTICO CIERTO de la enfermedad
- - diagnostico cierto por
la clínica
- - sospecha de diagnóstico
por el conjunto sindrómico: remitir para diagnóstico genético
- INFORMACION sobre las características
de la enfermedad, su pronóstico y tratamiento.
- INFORMACION, en la medida
que se conozca, DE LA PROBABILIDAD de que aparezca de nuevo la enfermedad,
y si es necesario remitir para CONSEJO GENETICO
ALTERACIONES GENETICAS
Las alteraciones genéticas pueden
ser la causante de la enfermedad o influir en la patogénesis. Las principales
categorías de alteraciones genéticas son:
- ALTERACIONES CROMOSOMICAS:
generalmente producen enfermedades de novo, cuando son hereditarias suelen
seguir un patrón mendeliano. Pueden ser: numéricas o estructurales
- ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES:
hay una predisposición genética, puede calcularse un riesgo estimado.
- ALTERACIONES DE CELULAS
SOMATICAS: implican una mutación en una célula somática que puede
causar la enfermedad (generalmente cáncer), esta mutación no es heredable.
- ALTERACIONES HEREDITARIAS:
- HERENCIA MENDELIANA:
- autosómica dominante
- autosómica recesiva
- ligada a X (dominante
o recesiva)
- HERENCIA NO MENDELIANA:
- mitocondrial
- improntadisomia
- uniparental
- anticipación
HAY MAS DE 50 ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS
QUE SE HAN RELACIONADO CON POSIBLES ALTERACIONES GENÉTICAS POR MÉTODOS DE LIGAMIENTO
PREGUNTAS QUE DEBE PLANTEARSE
EL CLINICO ANTE LAS ENFERMEDADES DETERMINADAS POR ALTERACIONES GENETICAS
- Tipo de herencia y por tanto
riesgo de recurrencia a priori. Tener en cuenta posibilidad de mutaciones
de novo y en las enfermedades recesivas la tasa de portadores en la población
general.
- Gravedad de la enfermedad
y por tanto importancia del consejo genético.
- ¿Es posible el diagnóstico
genético (directo o indirecto), y si lo es, tiene beneficio para el paciente?
- ¿Puede hacerse el diagnóstico
prenatal?
- ¿Puede hacerse diagnóstico
presintomático?
- ¿Puede hacerse un diagnóstico
nupcial?
ENFERMEDADES CON DEFECTO
GENETICO CONOCIDO
1 ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
INFANTIL
- Debilidad y atrofia de la
musculatura espinal debido a la degeneración de la 2ª motoneurona en la médula
y el bulbo, clasificada en tres tipos según la edad de comienzo y la severidad
de los síntomas
- Herencia autosómica recesiva
- Alteración cromosómica: delecciones
en el gen del factor de supervivencia de la neurona motora ( survival motor
neuron SMN) localizado en el cromosoma 5, el tamaño de la delección se correlaciona
con la severidad de la enfermedad.
- En la misma región se encuentra
también el gen de la proteína inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP).
2 ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
Y BULBAR LIGADA A X (ENFERMEDAD DE KENNEDY)
- Debilidad muscular y fasciculaciones
de inicio entre los 30 y 50 años, se diferencia de la ELA en la hiporreflexia,
puede haber afectación sensitiva en el ENG.
- Alteración molecular: expansión
de un trinucleótido CAG mayor de 26 en el primer exón del receptor androgénico
3 NEUROPATIA HEREDITARIA
SENSITIVO-MOTORA (HSMN) / CHARCOT-MARIE-TOOTH
- Degeneración crónica de los
nervios periféricos que determina debilidad y atrofia muscular de comienzo
generalmente por los miembros inferiores, las manifestaciones suelen iniciarse
en la infancia. Se ha clasificado en dos tipos
- Tipo 1 - con enlentecimiento
de la velocidad de conducción
- Tipo 2 - con velocidad de
conducción normal
- Alteración molecular:
- CMT tipo 1A - herencia
autosómica dominante. Duplicación en tándem de una banda del cromosoma
17, esto provoca la trisomía de la proteína de mielina periférica 22 (PMP-22).
Hay casos por mutaciones puntuales en el gen de PMP-22
- CMT tipo 1B - ligado al
cromosoma 1
- CMT ligado a X
- CMT tipo 2 no se ha encontrado
ligamiento
4 PARALISIS POR PRESIÓN
HEREDITARIA
- Neuropatía focal recurrente
- Herencia autosómica dominante
- Alteración molecular: delección
de la banda que contiene el gen PMP22 en el cromosoma 17 (monosomía)
5 NEUROPATIA AMILOIDE
FAMILIAR
- Polineuropatía con depósitos
de amiloide, hay descritos diferentes fenotipos
- Alteración molecular: 20 mutaciones
puntuales diferentes en el gen de la transtiretina localizado en el cromosoma
18.
- Hay otras neuropatías amiloides
que no están ligadas a este gen
6 NEUROFIBROMATOSIS
TIPO 1
- Al menos dos de: 6 o más manchas
café con leche, múltiples pecas axilares, al menos un neurofibroma plexiforme,
glioma del nervio óptico, 2 o más nódulos de Lisch, adelgazamiento del cortex
de los huesos largos con pseudoartrosis, displasia del esfenoides, familiar
de primer grado con la enfermedad
- Herencia autosómica dominante
- Alteración molecular: gen
localizado en el cromosoma 17 que produce la neurofibromina (proteína citoplásmica
con posible actividad supresora de tumores), la expresión de la enfermedad
depende de la ocurrencia de otro proceso que lesione la célula (mutación),
esta mutación no podría ser corregida por la deficiencia de neurofibromina
y se desarrollaría el tumor.
- El consejo genético es difícil
porque hay múltiples causas de alteración del gen: traslocaciones, inserciones,
delecciones, mutaciones puntuales.
- La expresión fenotípica varía
mucho y no parece depender de la alteración molecular.
7 NEUROFIBROMATOSIS TIPO 2
- Gliomas y Schwanomas de los
pares craneales preferentemente del VIII, y de las raíces espinales.
- Herencia autosómica dominante.
- Alteración molecular: mutación
en el gen del cromosoma 22 que parece corresponder a una proteína con actividad
supresora de tumores.
8 SINDROME X FRAGIL
- Provoca retraso mental de
moderado a severo en varones y moderado en mujeres, se puede acompañar de
dismorfia y macroorquídia
- Herencia ligada a X dominante
con la particularidad de que hay portadores sanos tanto en hombres como en
mujeres
- Alteración molecular: Expansión
CCG en el gen FMR-1superior a 600 para que se exprese fenotípicamente, las
expansiones entre 100 y 500 actúan como premutaciones, esta premutación solo
se expande cuando es transmitida por una mujer.
9 DISTROFIA MIOTONICA
- Debilidad muscular progresiva
con miotonía, cataratas, arritmias y alteraciones endocrinas.
- Herencia autosómica dominante
- Alteración molecular: expansión
CAG superior a 50 en el gen de una protein-Kinasa dependiente de AMPc localizada
en el cromosoma 19. La alteración de esta proteína probablemente provoca una
alteración en la fosforilación de los canales iónicos. La repetición patológica
es muy inestable en contraposición a la normal, las mutaciones de novo son
muy escasas. El tamaño de la repetición se correlaciona claramente con la
severidad de la clínica, la forma más grave es la congénita que siempre es
transmitida por una madre oscilando el nº de repeticiones en estos casos entre
400 y 1500
10 DISTROFIA FACIO-ESCAPULO-HUMERAL
- Distrofia progresiva que afecta
predominantemente a los músculos de la cara y hombros.
- Herencia autosómica dominante.
- Alteración molecular: contracción
de una repetición en tándem localizada en el cromosoma 4.
11 DISTROFIA MUSCULAR DUCHENN-BECKER
(DISTRIFINOPATIAS)
- Debilidad e hipertrofia de
determinados grupos musculares con diferentes grados de severidad.
- Herencia recesiva ligada a
X
- Alteración molecular: gen
productor de una proteína que forma parte del citoesqueleto de la membrana
en las células musculares (distrofina). Las alteraciones del gen pueden ser
varias: 55% tienen delecciones, 40% mutaciones puntuales, 5% duplicaciones.
El diagnóstico para las distrofinopatías se hace mejor con el estudio histoquímico
de la biopsia muscular.
- Los fenotipos pueden ser muy
variables y hay muchos casos de novo.
12 PARALISIS PERIODICA HIPERKALIEMICA
- Episodios transitorios de
parálisis que se desencadenan con el descanso tras el ejercicio, el estrés,
con ciertas comidas y tras la administración de potasio
- Herencia autosómica dominante
- Alteración molecular: 2 mutaciones
puntuales diferentes en el gen del canal del Na del músculo esquelético (SCN4
1A) localizado en el cromosoma 17
13 PARAMIOTONIA CONGENITA
- Miotonía y debilidad inducidas
por el frío y agravadas con el ejercicio.
- Herencia autosómica dominante.
- Alteración molecular: en el
mismo gen del SCN4 1A 4 mutaciones puntuales diferentes
-
14 MIGRAÑA HEMIPLEJICA FAMILIAR
- Episodios recurrentes de hemiparesia
o hemiplejía durante el aura de la migraña, también puede acompañarse de parestesias,
hemianestesia y alteración de campos visuales.
- Herencia autosómica dominante.
- Alteración molecular: 4 mutaciones
diferentes con "cambio de sentido" en el gen de la subunidad a del
canal del Ca (CACNL 1A4). Hay estudios de ligamiento para otro canal situado
en el cromosoma 1
15 ATAXIA EPISÓDICA TIPO 2
- Episodios de ataxia precipitados
por estrés emocional o ejercicio. Algunos desarrollan ataxia progresiva y
pueden tener atrofia cerebelosa.
- Herencia autosómica dominante.
- Alteración molecular: 2 mutaciones
puntuales diferentes en el gen CACNL 1A4.
16 ATAXIA EPISÓDICA TIPO 1
- Episodios de ataxia de breve
duración (segundos o minutos) provocados por sobresaltos y ejercicio, entre
los episodios presentan miokimia (sacudidas de pequeños músculos, generalmente
alrededor de los ojos o la boca)
- Herencia autosómica dominante
- Alteración molecular: gen
del canal de potasio KCNA1 localizado en el cromosoma 12, mutación "cambio
de sentido"
- Parece que la alteración del
canal produce una deficiente repolarización tras la despolarización en las
células afectadas
17 ATAXIA DE FRIEDREICH
- Ataxia progresiva de la marcha
y las extremidades con arrefléxia en MMII, pérdida de la sensibilidad vibratoria,
disartria y piramidalismo en MMII. Suele asociar cardiomiopatía hipertrófica
y diabetes mellitus.
- Herencia autosómica recesiva
- Alteración molecular: cromosoma
9, expansión de un trinucleótido GAA con repeticiones entre 200 y 900 (normal
de 30 a 40) en el gen de la frataxina. La expansión parece transmitirse de
forma bastante estable dado que los portadores son asintomáticos (no hay aumento
de la expansión ni reversión al tamaño normal).
18 ATAXIA CON DEFICIT DE VITAMINA
E
- Ataxia, disartria y alteraciones
sensitivas de inicio en la adolescencia (fenotipo similar a la ataxia de Friedreich)
- Herencia autosómica recesiva
- Alteración molecular: 3 mutaciones
puntuales diferentes con "cambio de sentido" en el gen de la proteína
transportadora de a tocoferol, se traducen en diferentes cantidades de proteína
funcionante y por tanto en diferentes grados de severidad de la enfermedad.
19 ATAXIAS CEREBELOSAS AUTOSOMICO
DOMINANTES (ADCAs)
- Enfermedades con diversos
fenotipos que incluyen ataxia, disartria, dismetría y temblor intencional
acompañado de diversos grados de en los ganglios basales, troncoencéfalo,
medula espinal, nervio óptico, retina y nervio periférico
- Hay una clasificación fenotípica
que no se ha encontrado correspondida con los hallazgos moleculares
- Herencia autosómica dominante
- Alteración molecular:
- SCA 1 expansión de un trinucleótido
CAG mas de 39 veces en el cromosoma 6, la edad de inicio se correlaciona
con el nº de repeticiones y la transmisión paterna produce fenómeno de anticipación
- SCA 3 (MJ) expansión de
un trinucleótido CAG mas de 64 veces en el cromosoma 14
- SCA 6 mutación en el mismo
gen que la migraña hemipléjica familiar y la ataxia episódica tipo 2: CACNL
1A4 situado en el cromosoma 1
20 ATROFIA DENTATORUBRO-PALIDOLUYSIANA
- Combinación de ataxia cerebelosa,
coreoatetosis, demencia, epilepsia y mioclonías. Cuando comienza en la infancia
se parece a un epilepsia mioclónica progresiva, cuando comienza en la edad
adulta (después de los 40 años) se parece a la enfermedad de Huntington
- Herencia autosómica dominante
- Alteración molecular: expansión
de un trinucleótido CAG mas de 53 veces en el cromosoma 12. Presenta fenómeno
de anticipación con aumento de la expansión con la transmisión paterna.
21 ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
- Deterioro cognitivo progresivo
acompañado de movimientos coréicos y trastornos psiquiátricos
- Herencia autosómica dominante
- Alteración molecular: expansión
de un trinucleótido CAG mas de 36 veces en el cromosoma 4. El nº de repeticiones
se correlaciona con la edad de inicio y presenta fenómeno de anticipación
con la transmisión paterna. No se conoce la función de la Huntingtina pero
la enfermedad debe de ser causada por una ganancia de función.
22 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER FAMILIAR
- Trastorno de memoria que progresa
a un deterioro cognitivo global con afasia, apraxia y agnosia.
- Herencia autosómica dominante
- Alteración molecular:
- 2 mutaciones puntuales en
el gen de la proteína precursora de amiloide (APP) en el cromosoma 21
- mutaciones "cambio de
sentido" en el gen de la presenilina-1 localizado en el cromosoma 14,
su función es desconocida pero la homocigosidad para ciertos alelos del gen
incrementa el riesgo de EA de inicio tardío.
23 ENFERMEDADES PRIONICAS FAMILIARES
- ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB:
demencia con mioclonías y alteraciones en el EEG, herencia autosómica dominante,
supone un 10-15% de todos los casos
- Alteración molecular: mutación
puntual en el gen de la proteína priónica situado en el cromosoma 20
- SINDROME DE GERSTMANN-STRAUSSLER
: ataxia con disfagia, disartria y demencia. Herencia autosómica dominante.
(puede simular un ADCA)
- mutación puntual en el codón
102 - forma atáxica
- mutación puntual en el codón
117 - demencia y signos pseudobulbares
- mutación puntual en el codón
198 - ataxia, parkinsonismo y demencia
- mutación puntual en el codón
217 - demencia
24 ENCEFALOPATIAS MITOCONDRIALES
-KEARNS-SAYRE: comienzo antes
de los 20 años con oftalmoplejia externa progresiva y retinopatía acompañado
de alguno de los siguientes: arritmia cardiaca, cerebelismo, hiperproteinorraquia
-OFTALMOPLEJIA EXTERNA PROGRESIVA
ESPORADICA: forma benigna que puede acompañarse de debilidad proximal
- Alteración molecular: delección
del ADN mitocondrial.
- La gran mayoría de casos son
esporádicos, ¿mutación en el cigoto?
-MELAS: episodios focales con
alteraciones en la neuroimagen, acidosis láctica o fibras rojo-rotas en la biopsia
muscular y al menos una de: crisis comiciales, demencia, cefalea recurrente
con vómitos. Algunos se acompañan de OEP.
- Alteración molecular: 3 diferentes
mutaciones puntuales en el gen del tRNA del ADN mitocondrial
- La mutación puede no encontrarse
siempre en células de sangre periférica
-MERRF: mioclonías o epilepsia
mioclónica, miopatía con fibras rojo-rotas y cerebelismo
- Alteración molecular: 2 mutaciones
puntuales diferentes en el gen del tRNA del ADN mitocondrial.
- Puede haber formas oligosintomáticas
- La mutación es abundante en
sangre periférica
-ENFERMEDAD DE LEIGH / NEUROPATIA
ATAXICA CON RETINITIS PIGMENTOSA (NARP): diferentes grados de retraso mental
con retinitis pigmentosa, crisis comiciales, ataxia, debilidad y neuropatía
sensitiva
- Alteración molecular: mutación
puntual en el gen de la ATPasa mitocondrial
-ENFERMEDAD DE LEBER ( NEURORETINOPATIA
OPTICA HEREDITARIA): Pérdida de visión aguda o subaguda con atrofia óptica severa
de inicio entre los 18 y 30 años, puede asociar hiperreflexia, ataxia, neuropatía
o anomalías de la conducción cardiaca. Marcada prevalencia en hombres
- Alteración molecular: se han
descrito hasta 10 mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial pero no todas
parecen tener la misma importancia para causar la enfermedad. Probablemente
esta modulada por algún gen del cromosoma X que determina la prevalencia masculina.
25 DISTONIA PROGRESIVA HEREDITARIA
SENSIBLE A L-DOPA
- Contracción muscular mantenida
de forma involuntaria que provoca movimientos o posturas torsionadas, puede
fluctuar a lo largo del día
- Alteración molecular: mutación
puntual en el gen de la tirosin-hidroxilasa
26 EPILEPSIA MIOCLONICA PROGRESIVA
TIPO UNVERRICHT-LUNDBORG (EPM1)
- Crisis mioclónicas que progresan
en severidad desencadenadas por cualquier estímulo acompañado de deterioro
cognitivo y piramidalismo
- Herencia autonómica recesiva
- Alteración molecular 2 mutaciones
puntuales en el gen de la cystatina B localizada en el cromosoma 21
27 EPILEPSIA NOCTURNA DEL LOBULO
FRONTAL
- Epilepsia parcial con crisis
motoras breves en forma de sacudidas o posturas tónicas que se agrupan en
racimos durante la noche, se inicia en la infancia
- Herencia autonómica dominante
- Alteración molecular: mutación
puntual en el gen de la subunidad a 4 del receptor nicotínico de acetilcolina
- Secció d'immunología
- Secció de bioquímica
- Secció de genètica
Todas las sugerencias así como la
actualización de los datos aquí expuestos las podéis remitir a las siguientes
direcciones de correo electrónico:
